解码细胞的氧感知 | 2019诺贝尔生理学或医学奖揭晓

William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza的发现对认识癌症等疾病至关重要，三人因此被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖。

三名科学家因发现细胞如何通过调控基因开关感知并适应氧气变化，共同获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。这一发现对于了解癌症和贫血等人类疾病非常重要。

William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza共同阐释了在缺氧条件下的基因响应。

来源: Ill. Niklas Elmedhed/Nobel Media

这三位科学家分别是美国丹娜-法伯癌症研究所的癌症研究员William Kaelin、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的临床科学家 Peter Ratcliffe，以及美国约翰·霍普金斯大学医学院的遗传学家Gregg Semenza。三人曾于2016年荣获拉斯克基础医学研究奖。

他们的发现帮助研究者更好地了解机体是如何适应低氧环境的——比如生成红细胞、长出新生血管等。

宾夕法尼亚大学的细胞生物学家Celeste Simon说：“他们所贡献的发现是根本性的，所有生物都离不开氧气，由此可见这项工作的意义。”

英国剑桥大学和瑞典卡罗林斯卡学院生理学家、诺贝尔大会成员Randall Johnson表示：“整个领域都以这个发现为中心，这个发现又建基于三人各自的研究，就好比是一个三足凳。”

低氧环境

人体组织在运动或血流被阻断（如中风发作）时会发生缺氧。细胞的氧感知能力不仅对胎儿发育和胎盘的正常生长至关重要，对肿瘤生长也十分关键，因为迅速增殖的细胞会让瘤体内部变成低氧环境。

上世纪90年代开展的研究中，三位科学家发现了细胞应对体内含氧量变化背后的分子机制。他们发现，其中最核心的是由HIF和VHL这两种蛋白参与的机制。

Semenza和Ratcliffe主要研究的是促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的调节机制，这种激素对于刺激低氧环境中的红细胞生成必不可少。Semenza及其团队发现了一对基因，其编码的两种蛋白质会形成一种名为“缺氧诱导因子”（hypoxia-inducible factor，HIF）的蛋白复合物；氧气供应不足时，这种蛋白复合物将促进促红细胞生成素的产生。

与此同时，Kaelin在研究名为冯·希佩尔·林道病（von Hippel-Lindau’s disease）的遗传综合征时发现，VHL基因似乎也参与了细胞对氧浓度变化的响应；患有该疾病的家族成员携带有VHL基因突变，且该疾病会增加罹患特定癌症的风险。

随后，Ratcliffe和他的团队发现，VHL基因表达的蛋白会与HIF的某个组成部分相互作用，一旦环境中的氧浓度升高，通过对这个HIF组成部分进行标记，使其降解，就能终止对低氧环境的响应。

2001年，Kaelin和Ratcliffe的团队同时发现，在该过程中，VHL蛋白的化学修饰（即脯氨酰羟化）会让细胞对氧气水平变化做出极快的响应。当周围氧气充足时，修饰后的VHL蛋白就会与HIF结合，促使HIF降解。然而，缺氧条件会阻断这一修饰过程，进而激活HIF的活动。

因此，细胞只要阻止HIF降解，就能对低氧环境做出反应，美国杜克大学的肿瘤生物学家Mark Dewhirst说，“细胞的反应时间只要几分钟。”

药物研发

基于这项发现，科研人员开始探索以氧感知通路为靶点的药物，包括抗癌药物。脯氨酰羟化酶抑制剂能够阻断VHL与HIF结合，减少HIF的降解；目前，研究人员正在评估这种抑制剂对于贫血和肾衰竭的疗效。中国的药物监管机构已于2018年批准了首个此类药物。

Simon说：“其中某些方面可能与你知道的所有疾病都息息相关。”

同事们都对这三位科学家赞不绝口，称他们为科研人员的学习榜样。Dewhirst说：“他们都是非常谦虚的人。”Simon还表示，“他们三人对于科学严谨性和可重复性的要求高得无以复加。”

特别是Kaelin，他致力于探索证据支持尚不充分的肿瘤治疗方法。2018年他在美国国立卫生研究院的一次演讲中说道：“科学中最危险的就是获得你所期望的结果，宣告胜利之后我们马上就松懈了。”

在2017年发表于《自然》的一篇文章中，Kaelin对审稿人提出了几点建议：“审稿时应该看的是研究结论正确的可能性，而不是假设结论正确后研究的重要性。真正的科学发展是用砖头砌起来的，不是稻草堆出来的。”

原文以Biologists who decoded how cells sense oxygen win medicine Nobel为标题

发表在2019年10月7日《自然》新闻上